研发者回应阿尔茨海默病新药争议：将进行国际多中心临床三期试验

原标题：研发者回应阿尔茨海默病新药争议：将进行国际多中心临床三期试验

　　我国原创治疗阿尔茨海默病(AD)新药甘露特钠胶囊(九期一，代号：GV-971)2019年12月29日正式在国内上市。

　　这个研发历时22年的中国本土原创新药是2003年以来全球第一个被批准用于治疗阿尔茨海默病的药物。人类发现阿尔茨海默病100多年来，全球用于临床治疗的药物只有5款，九期一是第六个。

　　这个研发历时22年的中国本土原创新药是2003年以来全球第一个被批准用于治疗阿尔茨海默病的药物。

　　而自国家药监局批准该药物上市之后，GV-971也面临了巨大的争议。12月29日，该药物的主要发明人、临床试验研究者以及资助研究的企业负责人首次集中面对媒体，对一部分社会上关于该药物的质疑给出解释。

　　质疑1:临床试验只做9个月，试验的数据支持是否不足？

　　九期一中国3期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经医学科张振馨教授介绍，药物的临床试验委托了昆泰(艾昆纬)设计。临床试验的方案是根据可能达到的预期疗效来确定的，包括需要多少例受试者参与，在临床上观察多长时间等等。

　　九期一中国3期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学院附属精神卫生中心肖世富教授则解释，首先，对同类药物的临床研究观察时间，国际上要求二期临床试验观察最少3个月，三期临床观察最少6个月。GV-971完成的9个月时长的3期临床观察时间符合要求。

　　其次，“对于GV-971，我们不可能一开始就做时间太长的临床研究”，肖世富教授表示，因为该药物的临床试验是完全的安慰剂对照试验。在参加临床试验的受试者当中，试验组使用GV-971，而对照组则使用完全意义上的安慰剂，而非其他已经获批准在临床中使用的常规治疗药物。

　　此外，肖世富教授认为，一些潜在药物的临床试验可能会选择投入更多资金，拉长观察时间，扩大参与的受试者样本数量，来使得潜在药物尽可能达到预期效果，这也是临床研究中的一种策略。如果在药物注册的临床实验中，一种药物在9个月内就达到了预期，那在这项临床试验中，就没有必要拉长时间。关于该药物的其他研究，可以在其他的临床试验中做进一步的观察。

　　质疑2:有条件批准上市，是否说明药品不过关？

　　国家药监局对于GV-971的上市批准是有条件批准，这是否意味着药品疗效不过关。

　　九期一主要发明人、中国科学院上海药物研究所学术所长耿美玉表示，当初在申报注册上市递交所有临床资料的时候，还有一份资料没有交上，就是大鼠104周致癌毒性试验，这也是国家新药审批申报过程当中必须要有的程序。

　　当时整个试验已经完成，但资料没有准备好，考虑到药物的临床急需，国家药监局要求在3个月内把大鼠104周致癌毒性提交上去，要是不提交就取消新药证书。

　　“2019年12月26日，我们已经把大鼠 104周致癌毒性试验提交了，报告显示没有任何致癌风险。”耿美玉说。

　　肖世富教授表示，一些原创新药在审批时会比较谨慎一点，希望研发者可以有进一步远期、长期的有效性和安全性数据，也就是说，所谓的有条件审批指的是药品监管局要求研发者能够在真实临床实践当中继续观察，拿出新的研究数据，进一步验证药物的疗效，观察它的长期安全性。

　　国家药监局发布的信息称，“国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖分析方法，按时提交有关试验数据”。

　　肖世富教授表示，关于机制的研究已经做了十几年，但机制研究非常复杂，尚未完全明确。脑功能、精神类药物往往需要多条神经通路发挥作用才有效果。单靶点药物看似精准，但可能对于脑部疾病不一定适用。“人类大脑可能没有一个开关键，一关就病了，一开就好了。”

　　“对九期一作用机制的研究目前只是冰山一角。”主要发明人耿美玉表示，之后会以脑肠轴为基础进行更深入的机制探讨。

　　张振馨也说，很多试验还在进行当中，比如药物有多少进入了大脑，多少在周围血液等。以前没有做过脑脊液的检查，协和医院正在和其他医院一起做。

　　“临床试验证明有效，因此一定是大脑发生了改变才会有临床症状的好转，接下来要从临床指征上做研究。已经在动物身上做过了标志物的研究”。张振馨表示，生物标志物的临床研究正在继续开展。

　　质疑3:临床研究的终点指标选择是否单一而主观？

　　有一种质疑的意见认为，药物临床试验的次要指标没有体现统计学的意义，认知功能量表(ADAS-cog)单一终点指标缺乏说服力。

　　2018年，美国FDA公布了一份阿尔茨海默病的监管指南，提出对于早期阿尔茨海默病患者，可以将生物标志物的改善作为判断疗效的证据。而在GV-971的研究中，没有看到生物标志物的检测数据。

　　因此，有生物统计学家质疑，临床试验只看了记忆障碍、失语、失认视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为的改变，而这些都是痴呆症患者几乎共有的问题，阿尔兹海默病(AD)是痴呆症其中一种。AD患者的客观评价指标可以通过查血、查脑脊液或者脑磁共振或者其他影像学手段得到。

　　肖世富解释，测量生物标志物的一个问题是，需要抽取脑脊液，需要做腰穿，中国的老年人对此非常排斥。

　　对于疗效指标主观还是客观的问题，肖世富认为，大脑功能客观指标不是没有，而是不可靠。比如葡萄糖代谢、血流改善了、老年斑去掉了，一些已经失败的阿尔茨海默病药物在这些客观指标上都显示有效果。考虑到大脑功能的复杂性，相对客观的指标其实是神经心理学量表。以阿尔茨海默病为例，主要疗效指标全世界都是采用认知功能量表(ADAS-cog)。

　　但这个量表不是完全没有问题。对于轻度AD患者而言，量表不够敏感。而且精神类药物的临床试验，往往有比较强的安慰剂效应，轻度患者如果有自制力能够接受心理暗示，因而轻度患者在9个月的观察期内虽然也达到预期效果，但效果不如中度和重度患者的效果更明显。

　　肖世富表示，对于改善患者生活质量而言，认知功能量表虽然是客观的主要疗效指标，但其重要性可能还不如几项次要疗效指标，包括社会生活功能、精神行为症状。这些属于评定量表，需要测量者提问并靠经验判断，而不是ADAS-cog一般的“标准考试”，因而被认为可能存在主观影响。

　　质疑4:国际同类的试验要求都是两项大型三期临床试验，而九期一在国内上市注册只完成了一项。

　　据了解，美国批准阿尔茨海默病药物上市的要求之一是，必须在两项认知能力指标上均达到显著性改善效果，而且通常需要两项阳性的三期临床试验。

　　肖世富解释，国内监管部门出台的阿尔茨海默病药物临床试验指导原则并没有要求有两项阳性的三期临床试验。

　　据了解，国内的指导原则从2007年之后没有更新过。在这种情况下，研发者是按照中国的要求来设计临床三期试验。接下来，GV-971将进行国际多中心临床三期试验。